Role of muscle stem cells in spinal muscular atrophy physiopathology
Rôle des cellules souches musculaires dans la physiopathologie de l’amyotrophie spinale
Résumé
Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disorder characterized by motor neurons (MN) degeneration, muscle atrophy and paralysis leading to premature death in the most severe forms. SMA is due to a reduction of the ubiquitous protein called SMN resulting from homozygous mutations in SMN1 gene. Long considered as a purely neuronal disease, SMA appears now as a multisystemic disease affecting many peripheral tissues, including skeletal muscle and muscle stem cells (SC). With the first successes of AAV9-SMN-based gene therapy, uncertainties emerge about the long-term effects of these therapies, particularly regarding the integrity of the neuromuscular system. This work is in line with this problematic, and shed new light on the involvement of muscle SC in SMA pathophysiology. We observed a decreased number of SC in the muscles of SMA Type II patients, which could result from reduced ability of SMN-deficient SC to commit to quiescence and a loss of quiescent SC by apoptosis. Using the murine conditional KO model Pax7CreERT2/+;SmnF7/F7, we demonstrated that this SC-depletion induced by SMN deficiency leads, in the long term, to a selective loss of α-MN and phenotypic changes in muscle fibers. Finally, we showed a deregulation of miRNA expression profile in SMA mouse SC, and identified potential new therapeutic targets for the development of future combined therapeutic strategies, restoring SMN and preserving the neuromuscular system in the long term.
L’amyotrophie spinale (SMA), est une maladie neuromusculaire caractérisée par une dégénérescence des motoneurones (MN), une atrophie musculaire et une paralysie conduisant à une mort précoce dans les formes les plus sévères. La SMA est due à une réduction de la protéine ubiquitaire SMN résultant de mutations homozygotes dans le gène SMN1. Longtemps considérée comme une pathologie purement neuronale, la SMA apparaît aujourd’hui comme une pathologie multisystémique affectant de nombreux tissus périphériques, dont le muscle squelettique et les cellules souches musculaires (CS). Avec les premiers succès de la thérapie génique basée sur l’AAV9-SMN, émergent aussi des incertitudes quant aux effets à long terme de ces thérapies en particulier sur l’intégrité du système neuromusculaire. Ces travaux se sont inscrits dans cette problématique, et apportent un nouvel éclairage sur l’implication des CS musculaires dans la physiopathologie de la SMA. Nous avons observé une diminution du nombre de CS dans les muscles de patients SMA Type II, qui pourrait résulter d’un défaut d’engagement des CS vers la quiescence et d’une perte des CS quiescentes par apoptose. Grâce au modèle murin Pax7CreERT2/+;SmnF7/F7, nous avons démontré que cette déplétion des CS induite par le déficit en SMN induit, à long terme, une perte sélective des MN-α accompagnée de changements phénotypiques des fibres musculaires. Enfin, nous avons montré une dérégulation du profil d’expression des miARN dans les CS de souris SMA, et identifié de potentielles cibles thérapeutiques pour le développement de futures stratégies thérapeutiques combinées, restaurant SMN et préservant le système neuromusculaire sur le long terme.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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