Caractérisation des interactions glycosaminoglycannes/protéines dans le but de développer des molécules d'intérêt thérapeutique : exemples de l'Endocan et de l'IFNg
Résumé
Proteoglycans are complex macromolecules which consist structurally of a core protein and one or more covalently linked glycosaminoglycan chains. Both components can interact with a variety of binding proteins known to be involved in various pathophysiological processes such as inflammation and cancer. The characterization of the specific interactions between glycosaminoglycans and their binding partners should raise new therapeutic opportunities in drug development. In this context, we first studied a recently discovered proteoglycan called endocan. By developing new processes for high yield production and purification, we have been able to further characterise the structure of endocan using different biochemical approaches and also to study the interactions with various binding partners including interferon γ and hepatocyte growth factor. In the same time, the characterisation of the specific interaction of interferon γ and the particular glycosaminoglycan of heparan sulphate type allowed the synthesis by sugar chemistry of glycosaminoglycan mimetics. Among these molecules, a glycoconjugate modulates the activity of the cytokine and could lead to the development of a new type of drugs.
Les protéoglycannes exercent de nombreuses fonctions par le biais de leur partie protéique ou de leurs glycosaminoglycannes. La caractérisation des interactions entre les glycosaminoglycannes et des protéines a ouvert de larges champs d'applications. Dans ce cadre, deux thèmes de recherche ont été développés. Premièrement, nous nous sommes intéressés à un nouveau protéoglycanne appelé endocan. La développement des capacités de production et de purification de cette macromolécule, nous a permis par différentes approches de déterminer le profil structural de sa chaîne glycannique et de sa partie protéique, mais aussi d'étudier les interactions avec plusieurs de ses partenaires protéiques dont l'interféron γ et l'hépatocyte growth factor, impliqués respectivement dans l'inflammation et le développement tumoral. Parallèlement, une étude structurale et fonctionnelle de l'interaction entre l'interféron γ et des glycosaminoglycannes de type héparanes sulfates a conduit au développement de mimes oligosaccharidiques obtenus par synthèse chimique. Parmi ces molécules, certaines permettent de moduler in vitro l'activité de la cytokine, et constituent une base possible pour le développement de nouveaux médicaments.